Es uno de los dirigentes peronistas más importantes y de los más influyentes desde mediados de la década del setenta del siglo pasado.
Desde muy joven, este oriundo del partido bonaerense de Lomas de Zamora, empezó a militar en el Partido Justicialista (PJ) y a escalar posiciones de manera meteórica dentro del mismo.
Ya convertido en abogado es elegido como concejal de Lomas de Zamora en 1974.
La destitución del intendente Turner, a poco tiempo del comienzo de la dictadura militar de 1976, lo llevó sin proponérselo a ocupar su sillón hasta que las fuerzas militares lo destituyeron.
Derrotaron a la dupla radical Angeloz-Casella y ya su nombre pisaba fuerte en territorio bonaerense y nacional gracias a la llegada a la vicepresidencia.
La convivencia con Menem no fue tan buena como se esperó, terminaron muy distanciados, y rota la alianza política suscripta años atrás.
Su gestión en la provincia contó una gran aprobación popular especialmente en su primer mandato, aunque se iría desgastando hacia el final del segundo.
En 1998 decidió competir por la presidencia a pesar de las reticencias de Menem pero no pudo imponerse a la alianza tejida entre radicales y ex peronistas agrupados en el FREPASO, liderados por Chacho Alvarez, quien asumió como vice de Fernando De la Rúa tras ganar las presidenciales.
La ley de acefalía le abrió el camino al sillón de la Casa Rosada y también la renuncia de varios colegas que no quisieron asumir la responsabilidad de un país quebrado tras el crack político, económico, e institucional, acaecido en el país a finales del 2001, con retención de depósitos bancarios incluido.
Luego de conseguir el apoyo de sus pares decidió asumir el compromiso y ser el presidente hasta las elecciones de 2003.
Devaluó la moneda, puso punto final a la ley de convertibilidad que había llevado a la economía al colapso total, pesificó deudas y depósitos, e implementó una serie de medidas sociales que intentaron frenar el avance de la pobreza.
Sin posibilidad de continuar él, y con la amenaza de su archi enemigo político interno Carlos Menem queriendo regresar al sillón de Rivadavia, decidió impulsar la candidatura del entonces gobernador de Santa Cruz Néstor Kirchner.
Finalmente Kirchner ganó la elección presidencial bajo el auspicio de Duhalde, sin embargo, al poco tiempo se despegaría de su socio político y se enfrentarían duramente.
Duhalde no compartió muchas medidas del kirchnerismo: el ataque al campo con la ley de retenciones y las sospechas de corrupción alrededor del gobierno que empezaban a hacerse púbicas lo decidió a romper con el matrimonio Kirchner.
De inmediato de convirtió en uno de sus peores enemigos políticos.
Tras el triunfo de Macri está ocupado en la reconstrucción del Partido Justicialista dejando de la lado a la ex presidenta Cristina Fernández.
Está casado con la también dirigente política, ex diputada, y senadora Hilda "Chiche" Duhalde, con quien ha tenido cinco hijos.